Sebraen Marty feirer sin tiende bursdag i Central Park Zoo sammen med vennene sine – løven Alex, flodhesten Gloria og giraffen Melman – men han lengter etter å oppleve livet utenfor dyreparkens murer. Når Marty til slutt rømmer, følger vennene etter han ut i New York City. Dyrene blir jaget av politiet som til slutt klarer å treffe dem med bedøvelsespiler. Når de våkner opp er de fanget i kasser, ombord på et skip som – etter en rekke hendelser – havner utenfor kurs. Når de kommer i land, oppdager dyrene at de er forlist på øya Madagascar. Det er først nå når de er fortapt, at de begynner å finne ut hvor de egentlig hører hjemme.